中国药卖给美国人有多难

第一款出海成功的国产“神药”泽布替尼又立功了。

本周百济神州在科创板、港股、美股都坐上了“火箭”， 4月6日到4月13日，港股股价涨幅一度达到41%，科创板在一天之内就大涨了18%以上，美股至今仍保持直线上升的趋势。

这家以“砸钱”为标签的创新药企此次被资本看好的原因是——百济神州的泽布替尼正在打开市场。

就在4月6日，艾伯维和强生联合宣布，上市10年的“老将”伊布替尼在美国撤回两项适应症，这对于新晋强敌——百济神州的泽布替尼来说，无疑是个好消息。

泽布替尼，是百济神州第一个商业化产品，作为第一个成功获美国FDA批准上市的中国新药，曾经名噪一时。

2019年获批以来，泽布替尼不仅适应症在持续增加，去年还在“安全有效性”上成功挑战销量最好的伊布替尼，并证实是同类中最好的药品（Best-in-class），当年全球销售额也一举突破5亿美元，实现了200%以上的增长。

此次伊布替尼撤回的这两个适应症，泽布替尼已在美国获批。边缘区淋巴瘤（简称MZL）还是较为常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤，伊布替尼撤出后，具备该适应症的只有泽布替尼，百济神州已经拿到了抢占市场的先机。

过去，百济神州因其“砸钱”模式饱受争议，如今行业人士甚至直接认为百济神州有望很快超过恒瑞成为新的“医药一哥”。

泽布替尼会成为百济神州的翻盘的希望吗？伊布替尼倒下，泽布替尼能吃多少市场份额？这款药和百济神州还面临哪些挑战？

烧掉400多亿初见曙光

生物药企研发烧钱，是必经之路，百济神州在中国生物科技公司中可谓是在“烧钱”之路上走到了极致。

本月初百济神州发布了2022年业绩报告，其研发投入又达到了新的高度，首次超过了百亿元，约为113亿元，亏损更是达到史无前例的20.04亿美元（折合人民币137.9亿元），同比增幅37.5%。至此，百济神州已经在5年里烧掉了464.1亿元。如果从研发、营销支出的角度看，消耗费用已经接近700亿元。

注：数据来自百济神州年报/虎嗅制图。

亏损的另一面，百济神州的产品销售额增长迅速。

根据业绩报告，截至2022年12月31日，该公司的收入总额达到了14亿美元（折合人民币96.4亿元）同比增长20.4%。其中，产品收入12.5亿美元以上，同比增加6.206亿美元，几乎增长了一倍。泽布替尼在美国销售额的增长，贡献了增幅的44%。

泽布替尼全年全球销售收入5.467亿美元（折合人民币37.6亿元），在美国销售额3.897亿美元，相比2021年1.157亿美元的收入，增幅237%。

泽布替尼如今的可观收入，除了自身产品的竞争力，另一方面，靠对手的衬托。

前述提到的MZL属于主要驱动增长的适应症之列。随着伊布替尼的退出，泽布替尼的市场份额有望进一步扩张。

泽布替尼，与其市场竞争者伊布替尼和阿卡替尼，都是布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTK抑制剂）。BTK是人体免疫细胞B细胞信号通路上的关键酶，在B细胞增殖、分化和凋亡中起到调节作用。B细胞信号传导被不恰当激活，就会出现恶性B细胞过度繁殖的问题。这也是慢性淋巴性细胞白血病等问题出现的原因。因此，BTK抑制剂，可以抑制B细胞生长，导致细胞死亡，主要用于血液肿瘤和自身免疫性疾病等的治疗。

2013年，首个BTK抑制剂伊布替尼在美国上市，具备极强的先发优势，即便是有第二代产品竞争的情况下，一直保持着市场主导者的地位。2021年其销售额达到巅峰的97.77亿美元，占到全球BTK抑制剂市场75%。

不过，最先上市的产品往往不够完美，经过10年的使用，伊布替尼作为第一代BTK抑制剂的弊端显现。

近年来，伊布替尼的心血管风险引起官方注意，欧洲药品管理局（EMA）官网曾提示该药有增加致命严重心率失常和心力衰竭风险，部分高龄患者发生心源性猝死风险高等问题。2022年底，强生还在欧洲撤回了一项关于套细胞淋巴瘤（简称MCL）的新适应症上市申请。这次在美国撤回已经“加速审批”的适应症，也是未能在临床试验中得到理想的数据。

伊布替尼在BTK抑制剂市场的地位越来越不稳。

在泽布替尼等竞品的冲击下，伊布替尼的市场规模增速早已大幅放缓。2022年，该产品全年销售额也有83亿美元，在同类药品全球总销售额中的占比进一步下降到72%左右。行业预计，2023年，其收入还将降到65亿美元的新低。

但另一面，从市场前景看，BTK抑制剂本身还是上升的趋势。第三方研究机构弗若斯特沙利文分析报告认为，在适应症增加、患者人数增加的基础上，预计到2025年，BTK抑制剂市场规模将超过200亿美元，到2030年有望达到261亿美元。

作为成功出海美国的BTK抑制剂，同类最优产品，在这一消一涨之间，泽布替尼也确实有相当可观的商业化前景。

留给百济神州的时间也不多了

但要想在BTK抑制剂领域拿到足够丰厚的回报，泽布替尼还面临很多挑战，想吃下伊布替尼的市场份额，还没那么容易。

新药的商业化中，药品本身优效固然重要，营销策略、管理效率等，也都有至关重要的作用。“药王”是研发出来的，更是卖出来的，这是很多业内人士的共识。

在与伊布替尼争夺之外，阿斯利康的阿卡替尼也是不容小觑的对手。这款2017年就上市的BTK抑制剂，在伊布替尼销量下降的同时，以更迅猛的势头抢占着市场。2022年，该药的收入已经突破了20亿美元，在上市5年内已经增长了31倍，这还是在它只有两个适应症的情况下。

来自各企业财报/虎嗅制图。

这些都预示着，随着伊布替尼的衰落，BTK抑制剂领域市场争夺将越来越激烈。泽布替尼虽然已经拿到安全有效性上的全场“最佳”，但是要想在商业化上突破阿卡替尼的先发优势，以及自主、本土作战的优势，也需要下一番功夫。

从2022年业绩报告上看，百济神州赚了14亿美元，各项开支总额超过了32亿美元，其中花在销售和管理上的超过了15亿美元——销售及管理费用接近13亿美元，产品销售成本2.86亿美元。虽然其背后可能有产业布局的考量，但是形式上几乎就是用一块钱换一块钱了。

更加核心的挑战还在产品迭代上。

一般来说，在医药市场上，除了先发优势，安全有效性更好的新一代产品，是最大的威胁。随着技术逐渐成熟，加上资本助推下越来越多竞争者入局，新一代的创新药，越来越难像修美乐（阿达木单抗）、赫赛汀（曲妥珠单抗）等“前辈”们一样长时间独占某一个市场。

以BTK抑制剂为例。伊布替尼凭借先发优势大卖了10年，但是它一直面临着非常大的竞争压力。尽管伊布替尼的专利保护期要到2026年，那之后才会有仿制药争夺市场，但是，它的市场也不可遏制地提早急剧萎缩了。

新一代产品也同样威胁着泽布替尼等第二代BTK抑制剂。

可以看到，就在第二个第二代产品泽布替尼上市后的3年多时间里，全球就有3款BTK抑制剂陆续上市。包括中国生物科技公司诺诚健华的奥布替尼、吉利德/小野制药的Tirabrutinib，以及礼来的Pirtobrutinib。

其中，礼来的Pirtobrutinib已经是第三代非共价（可逆）BTK抑制剂了，有望解决BTK抑制剂的安全问题和耐药问题等。这是已上市5款BTK抑制剂无法回避的挑战。

无论是第一代的伊布替尼，还是第二代的阿卡替尼、泽布替尼，都是采用共价抑制的机制，也就是通过与BTK靶点的活性点位半胱氨酸残基结合形成共价键，进而不可逆地抑制靶点活性来起效的。

在这个过程中，如果BTK靶点发生了突变，常见的是靶点上的半胱氨酸-481（C481）发生突变，药物就没法与BTK靶点形成共价，也就无法抑制BTK的活性，就出现了耐药问题。如果肿瘤生长过快，BTK周转率太高了，传统BTK抑制剂也很难发挥作用。

Pirtobrutinib则是通过非共价机制起效，就克服了上述问题，有望对使用前两代BTK抑制剂出现了耐药的患者重新发挥作用。

今年1月份，美国FDA已经批准该药用于既往接受过至少二线系统治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者，这还是BTK抑制剂“战场”的一块非常小的区域，却已经是不可忽视的威胁。

伊布替尼（Ibrutinib）、泽布替尼（Acalabrutinib）等与BTK的C481残基形成共价示意图。

来自：期刊CurrHematolMaligRep。

除了礼来已经获批的产品，默沙东、罗氏，中国的和黄医药、烨辉医药等，也都有非共价BTK抑制剂管线布局。如何在新产品成长起来之前，尽可能多的拿到市场份额，也在考验百济神州。毕竟，留给他们的时间并不多。

对于泽布替尼来说，与伊布替尼类似，它也需要不断通过试验证实力，随时接受后来者的“头对头”挑战，已经成为它的宿命。

而对百济神州来说，它所对标的美国生物科技公司基因泰克，当年就是凭借新技术开发出了重组人胰岛素、生长激素等畅销药，不仅成为传奇，更是改变了全球新药研发的模式——生物科技公司成为新药研发的主体。

在更激烈的混战开始之前，百济神州能在多大程度上把握市场机遇，泽布替尼能否成为中国第一个10亿美元分子，都有待时间验证。

不过，目前仍在大幅亏损的百济神州，超过恒瑞医药成为中国“医药一哥”，甚至成为中国的基因泰克，不仅需要泽布替尼的商业化表现来证明，还需要持续推出更多好药。

为此，百济神州还须继续烧更多的钱用于研究，这些持续研究的成色和后劲，也将最终决定一年销售数据的火花背后，泽布替尼，乃至百济神州的前途到底是百炼成钢还是化为尘埃。

责任编辑：宪瑞

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